马克·鲁弗洛是美国威斯康辛州人，幼年时与其家人移居至弗吉尼亚，在那儿他度过了少年岁月。高中后，马克·鲁弗洛又与他的家人搬到圣迭戈，接着又搬到北部，最后定居在洛杉矶。

　　他在斯特拉阿德勒音乐学院学习，随后和人共同创办了“厄狄普斯”剧团，开始从事话剧表演。他在各方面努力实践以提升自己的知名度，他干过演员、编剧、导演和制片。尽管如此，他仍然得不到在电影和电视上露脸的机会，以致于当了差不多九年的酒吧招待来维持生计。正当他打算放弃演艺事业时，话剧兼电影编剧肯尼思·罗纳根看中了他，这次机会改变了他的一生。

　　马克在肯尼思的戏剧《这是我们的时代》中的表演大获成功，这也使他得以在肯尼思的影片《你办事我放心》中饰演男主角。他在片中饰演劳拉·琳妮的兄弟，其令人震惊、让人着迷的表演让好莱坞对这位新晋天才演员产生了兴趣。一些评论者甚而拿他与早期的马龙·白兰度作对比。

　　2000年之后，马克陆续在一些影片中担任分量颇重的角色，作品有《真爱染色体》、《风语者》、《美丽心灵的永恒阳光》、《借刀杀人》等。

　　2006年，马克主演了Clifford Odets的戏剧作品《Awake and Sing!》，并因此获得托尼奖最佳男主角提名。

　　2007年3月，马克先后出演了《十二宫》、《冲击之路》。2008年，他与奥斯卡影帝阿德里安·布罗迪合作了《布鲁姆兄弟》，又与朱丽安·摩尔合作了《盲流感》，另外在《为什么不会杀死你》中也有马克的身影。2009年，他在《野兽家园》里出演了一个小角色。

　　2010年马克迎来事业的新阶段，他先是在马丁·斯科塞斯的影片《禁闭岛》中扮演男二号，演技备受好评。之后，又在丽莎·罗查登科的影片《孩子们都很好》中出演男一号，凭借精准的演技获得奥斯卡最佳男配角提名。2012年，在电影《复仇者联盟》中饰演“绿巨人”，在《复仇者联盟》上映之后，马克·鲁法洛跟漫威制作室签下了六出电影合约，将会在未来六出漫威电影中继续饰演绿巨人”。