该剧参照《史记》、《汉书》相关记载，主要讲述汉武帝的第二任妻子卫子夫（王珞丹饰）的人生经历。

她出身卑微，入宫后生下长子刘据，成为汉武帝刘彻（林峯饰）的第二任皇后。她只是一介平民歌女，没有娇艳媚态，没有显赫家势，但却凭着睿智兰心和建立“和谐后宫”的决心，令一代雄主汉武帝与她相守三十八年。她是中国历史上第一位有独立谥号的皇后，也是在位时间第二长的皇后。卫子夫的经历不仅改变了自己的命运，同时也改变了一家人的命运，其弟大将军卫青（沈泰饰）、外甥骠骑将军霍去病（张亚希饰）都是汉代历史上著名的军事英雄。

卫子夫以其优良的品德，赢得了汉武帝的恩宠，也赢得了大臣和后宫人等的尊敬，为汉朝的发展作出了一定的历史功绩。